El primer documento escrito sobre la existencia de la Cofradía de la Santa Vera Cruz de Zamora data de 1.508. Sin embargo, la tradición oral en la ciudad la proclama la más antigua de Zamora, y es de suponer que tal aserto tenga su explicación en el uso de la precedencia que ejerció durante siglos en la procesión del Corpus Christi colocándose en el lugar ‘más antiguo’ o destacado de todas las cofradías de legos que acudían a la misma.

La razón de ser de esta Cofradía es rememorar los sufrimientos de Jesucristo para salvar a los hombres de tal forma que siempre estos lo recuerden, y para hacerlo se organizó una cofradía cuyo acto principal era una procesión en la que, entre otros símbolos, los cofrades derramaban sangre por los crueles azotes que el hijo de Dios padeció. Es, por tanto, una típica cofradía penitencial de disciplina caracterizada por el ejercicio público de esta penitencia. Los disciplinantes fueron prohibidos en 1769.Las primeras ordenanzas de la Cofradía que conocemos se remontan a 1545.

 Su primera sede fue el monasterio de San Francisco, a la que se unió a partir de 1.519 la del de Santo Domingo, sirviéndose en ambos alternativamente. Durante el Antiguo Régimen la Cofradía fue acumulando un patrimonio, nunca demasiado abundante, que iría incrementándose poco a poco por legados y donaciones, así como por los bienes procedentes de varias cofradías que se le agregaron en el siglo XVIII, la de San Benito y San Bartolomé (1.703), la de San Miguel y ánimas de San Juan (1.707), la de San Gabriel (c.1.740) y la de Nuestra Señora de la Piedad (1.743). De todas ella la más importante fue la de la Cofradía de San Miguel pues supuso para ella disponer de una capilla propia donde pronto comenzó a colocar sus imágenes y a celebrar sus reuniones y funciones.

A lo largo del siglo XX se va consolidando el proceso de mejora de la cofradía, que a su vez perderá alguna de sus señas de identidad puesto que su vida cada vez más se centrará en la procesión que realiza el Jueves Santo, dejando de lado todo tipo de actividad social y buena parte de sus funciones religiosas, todo lo cual no impidió que en las décadas de los cincuenta y sesenta la Cofradía sufra una importante crisis que tiene como manifestaciones más evidentes el descenso del número de cofrades, la eliminación de los pasos a hombros y la aprobación del uso de túnicas de raso y no de terciopelo como era preceptivo. En los últimos treinta años la tendencia se invierte, la Cofradía ve cómo aumentan sus cofrades y se puede recuperar el esplendor, nunca perdido del todo, de la procesión.

Los pasos vuelven a ponerse a hombros, aumenta el número de los mismos, se eliminan las túnicas de raso, se acondiciona una capilla para Jesús Nazareno, e incluso vuelve a organizarse solemnemente la festividad de la Cruz de Septiembre y se entroniza solemnemente a la Virgen Dolorosa en el altar de la capilla de Santa Eulalia de la iglesia de San Andrés.

Aunque desaparecida la función asistencial a sus propios miembros, la Vera Cruz va poco a poco retomando ese elemento como una de sus señas de identidad mediante la colaboración en actividades de ese tipo, aunque no sostenidas únicamente por ella sino a través de Cáritas Diocesana. La Vera Cruz realiza a lo largo del año dos salidas en procesión, una con motivo de la festividad de la Exaltación de la Cruz y la que conmemora el Jueves Santo.